اولین داروی پیشگیری از HIV

کشف و توسعه داروی ضد رتروویروسی:

برای بیش از سه دهه، NIAID با توسعه درمان‌ های ضدرتروویروسی، عفونت HIV را از یک عفونت تقریباً یکسان کشنده به یک بیماری مزمن قابل کنترل تبدیل کرده است. در دهه 1980، میانگین امید به زندگی پس از تشخیص ایدز تقریباً یک سال بود. امروزه، با درمان ترکیبی داروهای ضد رتروویروسی که در اوایل دوره عفونت HIV، افراد مبتلا به HIV می توانند انتظار یک عمر تقریباً طبیعی را داشته باشند.

NIAID در بسیاری از مراحل فرآیند کشف و توسعه داروهای ضد رتروویروسی نقش دارد. جستجو برای داروهای جدید به دلیل ایجاد مقاومت در برابر داروهای موجود و عوارض جانبی ناخواسته مرتبط با برخی از داروهای فعلی وجود دارد. NIAID از تحقیقات پایه برای شناسایی راهبردهای جدید برای جلوگیری از ماندن و تکثیر HIV در بدن استفاده میکند. همچنین تحقیقات پیش بالینی برای فرموله کردن داروهای ضد رتروویروسی قابل آزمایش در افراد حمایت می کند. NIAID همچنین به پیشرفت توسعه داروهای بالینی کمک می کند.

علاوه بر کشف دارو، تحقیقات تحت حمایت NIAID با کاهش تعداد قرص‌ های مورد نیاز، کاهش عوارض جانبی و تعیین بهترین ترکیب‌ های دارویی به بهینه‌ سازی درمان ضدرتروویروسی کمک کرده است. تحقیقات پشتیبانی شده توسط NIAID همچنین شواهد علمی واضحی را ارائه کرده است. از توصیه‌ های کنونی مبنی بر اینکه همه افرادی که HIV در آنها مشاهده شده است بلافاصله درمان را شروع می‌ کنند، حمایت شده است.

AZT: اولین دارویی برای درمان عفونت HIV

دانشمندان توسط موسسه ملی سرطان NIH یا (NCI) تامین مالی شدند. آنها اولین بار در سال 1964 آزیدوتیمیدین (AZT) را به عنوان یک درمان بالقوه سرطان توسعه دادند. ثابت شد که AZT در برابر سرطان بی اثر بود و کنار گذاشته شد. اما در دهه 1980، در یک برنامه غربالگری، NCI برای شناسایی داروهای درمان HIV/AIDS گنجانده شد. در آزمایشگاه، AZT تکثیر HIV را بدون آسیب رساندن به سلول های طبیعی سرکوب کرد. شرکت داروسازی بریتانیایی Burroughs Wellcome یک کارآزمایی بالینی را برای ارزیابی این دارو در افراد مبتلا به ایدز تأمین مالی کرد.

AZT که به تنهایی استفاده می شود، مرگ و میر و عفونت های فرصت طلب را البته با عوارض جانبی جدی، کاهش می دهد. در مارس 1987، AZT اولین دارویی بود که از سازمان غذا و داروی ایالات متحده برای درمان ایدز تأیید شد. AZT به آن زیدوودین نیز میگویند. این دارو متعلق به دسته‌ ای از داروهایی است که به عنوان مهارکننده‌ های رونوشت معکوس نوکلئوزیدی یا NRTI شناخته می‌ شوند.

ACTG که در سال 1987 تأسیس شد، به سرعت کار خود را برای ایجاد این کشف آغاز کرد. کارآزمایی بالینی ACTG 016 دوز درمانی کمتری از AZT ایجاد کرد که به کاهش برخی از عوارض جانبی جدی دارو کمک کرد. کارآزمایی محوری ACTG 019 بررسی کرد که آیا استفاده از AZT در افراد مبتلا به HIV قبل از پیشرفت عفونت آنها به ایدز مفید است یا خیر. ACTG 019 نشان داد که AZT به طور موثر شروع ایدز را در افراد بدون علامت مبتلا به HIV به تاخیر انداخت.

تسریع توسعه داروهای ضد رتروویروسی:

برنامه گروه ملی کشف داروی تعاونی برای درمان ایدز (NCDDG-AIDS) در سال‌ های اولیه همه‌ گیری HIV/AIDS تأسیس شد. این برنامه چارچوبی را برای دانشمندان دانشگاه، صنعت و دولت فراهم کرد. همچنین در تحقیقات مرتبط با شناسایی و توسعه داروهای جدید محققان تحت حمایت NIAID سیستم‌ های کشت سلولی و آزمایش‌ های بیوشیمیایی را توسعه دادند. این موضوع به محققان امکان میداد راحت‌ تر انواع دارو را غربال کنند NIAID همچنین نقش کلیدی در توسعه مدل‌ های حیوانی برای آزمایش‌ های بالینی داشت.

در اوایل دهه 1990، داروهای NRTI اضافی تاییدیه FDA را دریافت کردند. توسعه AZT و سایر NRTIها نشان داد که درمان HIV امکان پذیر است و این داروها راه را برای کشف و توسعه نسل های جدید داروهای ضد رتروویروسی هموار کردند.

در حالی که اولین عوامل ضد رتروویروسی قبل از اینکه بسیاری از تشخیص های HIV در کلینیک در دسترس باشند، ساخته شدند. توسعه آزمایش های آزمایشگاهی برای اندازه گیری بار ویروسی و تعداد سلول های CD4+ پیشرفت در توسعه دارو را به شدت تسریع کرد. بار ویروسی میزان HIV را در خون توصیف می کند. به طور معمول، هرچه بار ویروسی بیشتر باشد، تعداد سلول‌ های CD4+ سریع‌تر کاهش می‌یابد که نشانگر میزان عملکرد سیستم ایمنی بدن است.

این پیشرفت‌ ها این امکان را برای محققان فراهم کرد تا از نتایج آزمایش‌ های آزمایشگاهی، به‌ ویژه اندازه‌ گیری بار ویروسی، برای ارزیابی عملکرد یک عامل ضدرتروویروسی تحقیقاتی استفاده کنند. این رویکرد مستلزم این بود که آزمایش‌ های دارویی تقریباً 6 ماه طول بکشد. در حالی که صرفاً با تکیه بر شاخص‌ های بالینی، مانند پیشرفت به سمت ایدز یا مرگ، معمولاً آزمایش‌ ها باید سال‌ ها طول بکشد تا نتیجه در دسترس باشد.

درمان تک دارویی:

محدودیت های رژیم های درمانی تک دارویی به سرعت آشکار شد. HIV به سرعت تکثیر می شود و هر بار که تکثیر می شود مستعد جهش است. این جهش ها باعث ایجاد تغییرات جزئی در ویروس می شوند. انواع HIV با جهش هایی که به یک داروی ضدرتروویروسی مقاومت می کنند می توانند به سرعت تکامل یابند. در برخی از افرادی که AZT به تنهایی مصرف می کنند، مقاومت دارویی در عرض چند روز ایجاد می شود. بنابراین دانشمندان آزمایش کردند که آیا ترکیب داروها باعث می شود که ویروس به طور همزمان در برابر همه داروها مقاوم شود یا خیر.

درمان ترکیبی:

در اوایل دهه 1990، بررسی های یک مطالعه با بودجه NIAID در مورد AZT در ترکیب با یک داروی NRTI دیگر به نام دی اکسی سیتیدین (ddC) یا زالسیتابین، نشان داد. این درمان دو دارویی در درمان HIV/AIDS موثرتر از AZT به تنهایی بود و امیدها را در مورد استفاده از ترکیب را افزایش داد. نتایج حاصل از کارآزمایی ACTG 175 که در سال 1995 اعلام شد، نشان داد که ترکیبات دو دارویی نسبت به AZT به تنهایی در جلوگیری از کاهش تعداد سلول‌ های CD4+ یا مرگ برتری دارند. این کارآزمایی همچنین نشان داد که درمان ضد رتروویروسی خطر مرگ را در افراد مبتلا به بیماری بدون علامت و در مرحله متوسط کاهش می دهد.

تقریباً در همان زمان، کارآزمایی دیگری با پشتیبانی NIAID به نام CPCRA 007، درمان ترکیبی را برای افراد مبتلا به HIV پیشرفته‌ تر، که اکثریت آنها قبلاً با AZT درمان شده بودند، ارزیابی کرد. این مطالعه توسط برنامه های جامعه تری برای تحقیقات بالینی در مورد ایدز (CPRCA) با حمایت NIAID انجام شد.

محققان CPCRA دریافتند که درمان دو دارویی نسبت به AZT به تنهایی در کند کردن پیشرفت بیماری یا مرگ در این گروه بیمار هیچ سود قابل توجهی ندارد. با این حال، در میان شرکت کنندگان CPCRA 007 با استفاده کم یا بدون استفاده قبلی از AZT، درمان ترکیبی موثرتر از AZT به تنهایی بود.

سرکوب پایدار HIV با درمان دارویی سه گانه:

در حالی که اثرات درمان با دو NRTI برای بسیاری از افراد مبتلا به HIV بهتر از درمان تک دارویی بود، مدت زمان محدودی داشت. یک پیشرفت بزرگ در سال 1996 رخ داد، زمانی که محققان دریافتند که درمان با داروهای سه گانه می تواند به طور پایدار تکثیر HIV را تا حداقل سطح سرکوب کند. در حالی که یک مانع ژنتیکی بالا در برابر توسعه مقاومت دارویی ایجاد کرد.

درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال یا HAART

امکان و موفقیت درمان با داروی سه گانه که درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال یا HAART نیز نام دارد، تا حدی به دلیل ظهور یک کلاس دارویی جدید ضد رتروویروسی – مهارکننده های پروتئاز بود. در دسامبر 1995، ساکویناویر اولین مهارکننده پروتئاز بود که تاییدیه FDA را دریافت کرد. در سال 1996، نتایج یک کارآزمایی تحت حمایت NIAID نشان داد که رژیم سه دارویی ساکویناویر (saquinavir)، ddC و AZT موثرتر از درمان دو دارویی با ddC و AZT بود.

یکی از مطالعات کلیدی که اثربخشی درمان با داروی سه گانه را نشان می دهد، ACTG 320 بود که توسط NIAID نیز پشتیبانی می شد. این مطالعه نشان داد که ترکیب سه دارویی از مهارکننده پروتئاز ایندیناویر و دو NRTI بارهای ویروسی را تا یک سال در افرادی که قبلاً درمان تک دارویی مصرف می‌ کردند به سطح بسیار پایینی کاهش داد. ACTG 320 همچنین نشان داد که افزودن حداقل دو داروی جدید هنگام تعویض درمان مؤثرتر از افزودن یک داروی جدید است.

با HAART، که ترکیبی از داروها از حداقل دو کلاس مختلف است، بسیاری از بیماران شاهد کاهش میزان HIV در خون خود به سطوح غیرقابل شناسایی بودند. اما در حالی که HAART نجات دهنده بود، رژیم های اولیه به دور از ایده آل بودند. عوارض جانبی سنگین بود و دوز روزانه دشوار بود. برخی داروها باید در فواصل مختلف در طول روز به صورت ترکیبی مصرف شوند. برخی با غذا و برخی بدون غذا. این پیچیدگی، پایبندی طولانی مدت به رژیم ها را برای افراد دشوار می کرد.

شناسایی کلاس های جدید داروهای ضد رتروویروسی:

برای پرداختن به پیچیدگی رژیم‌ های ضدرتروویروسی، سمیت دارویی و مسئله مقاومت دارویی، NIAID از تحقیقاتی با هدف فرمول‌ بندی‌ های جدید و توسعه داروهایی که با مکانیسم‌ های مختلف کار می‌ کنند و مراحل مختلفی را در فرآیند تکثیر HIV هدف قرار می‌دهند، حمایت میکند. در حال حاضر، بیش از 30 داروی ضد رتروویروسی موجود است. از جمله چندین ترکیب با دوز ثابت، که حاوی دو یا چند دارو از یک یا چند کلاس دارویی در یک قرص است. امروزه بسیاری از افراد HIV خود را با مصرف یک قرص یک بار در روز کنترل می کنند.

اواسط دهه 1990 ظهور دسته جدیدی از داروهای ضد رتروویروسی به نام مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی یا NNRTI را نشان داد. از آنجایی که تولید آنها ارزان‌ تر و آسان‌ تر از مهارکننده‌ های پروتئاز هستند، به افزایش درمان ضدرتروویروسی در محیط‌ های محدود با منابع کمک کردند.

شناسایی اهداف دارویی جدید نقش کلیدی در کشف و توسعه کلاس‌ های دارویی جدید ضد رتروویروسی داشته است. برای مثال، از دهه 1980، دانشمندان می‌دانستند که مولکولی به نام CD4، گیرنده اولیه HIV در سلول‌ های ایمنی است. در اواسط دهه 1990، دانشمندان NIAID کشف یک گیرنده مشترک به نام CXCR4 را گزارش کردند که برای ورود برخی از سویه های HIV به سلول های ایمنی مورد نیاز است.

این کشف باعث شد تا محققان به دنبال سایر گیرنده های مشترک باشند. تعدادی از گروه های تحقیقاتی، از جمله دانشمندان NIAID، تعیین کردند که گیرنده متفاوتی به نام CCR5 در واقع گیرنده مشترک اولیه است که توسط HIV برای مبتلا کردن سلول های ایمنی استفاده می شود. این کار پایه و اساس توسعه داروی مسدودکننده CCR5 maraviroc را ایجاد کرد که در سال 2007 تأییدیه FDA را دریافت کرد.

داروهای ضدرتروویروسی رالتگراویر مهارکننده اینتگراز

یکی دیگر از دسته اصلی داروهای ضد رتروویروسی در سال 2007 با تأیید FDA رالتگراویر مهارکننده اینتگراز می باشد. Raltegravir به سرعت تبدیل به یک جزء ارزشمند برای درمان ترکیبی ضد رتروویروسی شد. اما HIV می‌تواند مسیرهای مختلفی را برای ایجاد مقاومت در برابر دارو دنبال کند. انواع HIV مقاوم به رالتگراویر همچنین ممکن است به elvitegravir، یکی دیگر از مهارکننده های نسل اول اینتگراز، مقاوم باشند.

Dolutegravir که در سال 2013 تاییدیه FDA را دریافت کرد، یک مهارکننده اینتگراز نسل دوم است. به نظر میرسد مانع بالایی برای ایجاد مقاومت دارویی HIV دارد. در کارآزمایی‌ های بالینی، دولوتگراویر هم برای افراد مبتلا به HIV که قبلاً درمان HIV را مصرف نکردند و هم برای افرادی که درمانی را تجربه کرده بودند، از جمله افرادی که مهارکننده‌ های اینتگراز نسل اول برایشان بی‌ اثر بودند، مؤثر بود. مزایای اضافی دولوتگراویر شامل دوز مناسب یک بار در روز، مشخصات ایمنی خوب و هزینه تولید نسبتا پایین است. اخیراً به عنوان یک داروی جایگزین برای بزرگسالان به دستورالعمل‌ های سازمان بهداشت جهانی اضافه شدند.

NIAID به حمایت از کار برای توسعه داروهای ضد رتروویروسی جدید برای بهبود درمان HIV، مانند درمان های طولانی اثر که ممکن است به عنوان جایگزینی برای درمان روزانه ضد رتروویروسی عمل کند، ادامه می دهد.

مطالب مشابه:

تازه های HIV، مراقبت و پیشگیری

آزمایش HIV/AIDS

تفاوت ایدز و HIV

تفسیر نتایج آزمایش HIV

باقی ماندن ویروس HIV

منابع: niaid.nih ، ccr.cancer